El estudio muestra un enfoque novedoso para el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca, la inhibición de los receptores de angiotensina y la inhibición
de la neprilisina con el fármaco “LCZ696”, consistente en una
combinación de valsartán y sacubitril , reduciéndose la mortalidad cardiovascular en un 20% y la
mortalidad global en un 16%, comparándolo con el grupo de enalapril.
Algo de historia: la enzima convertidora de angiotensina
(ACE), han sido la piedra angular del tratamiento de la insuficiencia cardíaca
con fracción de eyección reducida durante los últimos 25 años, el enalapril ha
demostrado reducir el riesgo de muerte en numerosos ensayos, (CONSENSUS
(1987) y SOLV 1991) El tratamiento a
largo plazo con enalapril disminuyó el riesgo relativo de muerte en un 16%
entre los pacientes con síntomas de leves a moderados. Posteriormente el efecto
de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA II) sobre la mortalidad
ha sido inconsistente y por tanto, estos
medicamentos se recomiendan principalmente para los pacientes que sufren efectos
secundarios inaceptables mientras reciben inhibidores de la ECA,
(principalmente la tos). Estudios posteriores, demostraron que el uso de
beta-bloqueantes y antagonistas de los receptores mineralocorticoides, cuando
se añaden a inhibidores de la ECA, dan lugar a disminuciones incrementales en
el riesgo de muerte del 30 al 35% y 22 a 30%, respectivamente.
La NEPRILISINA, (enzima constituyente principal de las
membranas de las vellosidades del riñón y que también está presente, en menor
grado, en el cerebro y otros tejidos; cataliza preferencialmente el
desdoblamiento del grupo amino de los residuos hidrofóbicos de la cadena B de
la insulina, así como péptidos opioides y otros péptidos biológicamente activos,
relacionada con el leucemia linfocitica aguda y la patogenia de la E. de
Alzheimer) es una endopeptidasa neutra, encargada de degradar y desactivar varios
péptidos vasoactivos endógenos, incluyendo péptidos natriuréticos, la bradiquinina,
y adrenomedulina. La inhibición de la Neprilisina aumenta los niveles de estas
sustancias, y disminuye la sobreactivación neurohormonal que contribuye a la
vasoconstricción, retención de sodio, y la remodelación miocardica adaptativa. La
inhibición combinada del sistema renina-angiotensina y de la neprilisina tenía
efectos que eran superiores a las de cualquiera de los enfoques solo en estudios
experimentales, pero en los ensayos
clínicos, la inhibición combinada de la ECA y neprilisina se asoció con
angioedema grave. Quedando pendiente de mejorar estos resultados.
El fármaco LCZ696, que consiste en en la unión del “Sacubitril” inhibidor
neprilisina (AHU377) y el Valsartán, fue diseñado para reducir al mínimo el
riesgo de angioedema grave. Ya estudiado anteriormente en pequeños ensayos con pacientes que tenían
hipertensión o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, el LCZ696 tenía efectos neurohormonales y
hemodinámicos mayores que las de un ARA II solo.
En el estudio se valora si los efectos a largo plazo de
LCZ696 sobre la morbilidad y la mortalidad son superiores a las de inhibición
de la ECA con enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y una
fracción de eyección reducida .
El estudio era doble ciego,multicentrico e internacional (1.043
centros en 47 países) asignando de manera aleatoria a 8442 pacientes con
insuficiencia cardiaca en clase II, III, o IV y fracción de eyección del 40% o
menor, a recibir bien LCZ696 (a dosis de
200 mg dos veces al día) o bien enalapril (a dosis de 10 mg dos veces al día),
junto con la terapia recomendada estándar en ICC (es decir, los betabloqueantes
y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides). El objetivo
primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares u
hospitalización por insuficiencia cardiaca, pero el estudio fue diseñado para
detectar diferencias en las tasas de muerte por causas cardiovasculares.
El estudio fue finalizado antes de tiempo, de acuerdo a las
normas pre.-especificadas, tras 27
meses, ya que se superó el límite marcado al apreciarse un beneficio evidente con
el LCZ696.
En conclusión, la inhibición del receptor de la
angiotensina-neprilisina con LCZ696 fue superior a la inhibición de la ECA en
monoterapia para reducir los riesgos de muerte y de hospitalización por
insuficiencia cardiaca. La magnitud del efecto beneficioso de LCZ696, en
comparación con enalapril, en la mortalidad cardiovascular era al menos tan
grande como el de tratamiento a largo plazo con enalapril, en comparación con
el placebo. Este hallazgo proporciona una fuerte evidencia robusta que combina
la inhibición de la angiotensina receptor y neprilisina es superior a la
inhibición del sistema renina-angiotensina sola en pacientes con insuficiencia
cardíaca crónica.
Tras este estudio, el fármaco LCZ696 (pendiente de presentar la solicitud de autorización comercial ante la FDA
estadounidense a finales de 2014, y ante la UE a principios de 2015), puede llegar a ser un elemento de cambio en el tratamiento de
la insuficiencia cardíaca sistólica. El beneficio demostrado, incluso en
pacientes con ICC estable implicaría sustituir el tratamiento con inhibidor de
la ECA en la ICC y la reducción de la
hospitalización, podría resultar ser costo/eficaz para los pacientes con ICC.
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